【科技創(chuàng )新世界潮】

◎本報記者　劉　霞

大腦中天然存在的血腦屏障猶如一道嚴密的防線(xiàn)，使許多藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統，為治療神經(jīng)退行性疾病和腦癌等頑疾帶來(lái)了重大挑戰。

英國《自然》網(wǎng)站在最新報道中指出，為攻克這一難題，科學(xué)家正在全力研發(fā)腦內“穿梭機”。這些精妙的“運輸工具”能夠突破血腦屏障，將抗體、蛋白質(zhì)乃至基因治療所需的生物藥物精準送達大腦。

血腦屏障不易穿越

血腦屏障是存在于毛細血管與腦組織之間的一層特殊的保護屏障。這位“守門(mén)人”將中樞神經(jīng)系統與全身血液循環(huán)分隔開(kāi)來(lái)，確保大腦免受有害物質(zhì)的侵擾。

氧氣和其他脂溶性小分子可自由擴散通過(guò)血腦屏障。因此，科學(xué)家在設計腦部藥物時(shí)，通常會(huì )盡量將其分子結構做得足夠小且脂溶性高，以便順利穿越血腦屏障。一些小型合成藥物會(huì )借助大腦內的轉運蛋白“搭便車(chē)”進(jìn)入。比如，治療帕金森病的藥物左旋多巴，就是通過(guò)一種原本負責運輸氨基酸的轉運蛋白潛入大腦。

然而，對于大型生物藥物（如一些抗體、蛋白質(zhì)或基因治療載體等），血腦屏障則成了難以逾越的障礙。近年來(lái)美國食品和藥物管理局（FDA）批準了幾款靶向β－淀粉樣蛋白（阿爾茨海默病患者大腦斑塊的主要成分）的抗體藥物，但靜脈注射后，僅僅有不到0.1％能真正進(jìn)入大腦，其余則被拒之門(mén)外。

瑞典烏普薩拉大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家達格·塞林表示，由于能進(jìn)入大腦的抗體極少，患者不得不接受高劑量注射。這不僅造成藥物浪費，還可能引發(fā)嚴重的副作用。即便大分子藥物僥幸進(jìn)入腦脊液，往往只聚集在輸送它們的血管周?chē)?，這會(huì )導致治療效果大打折扣，并可能引發(fā)炎癥或微小出血。

“快遞專(zhuān)員”腦內顯神通

20余年來(lái)，科學(xué)界始終在探索更高效的大腦給藥途徑。如今，這項技術(shù)終于迎來(lái)破曉時(shí)刻。

當前最前沿的技術(shù)靈感，源自大腦的鐵供應系統——轉鐵蛋白通過(guò)血管將鐵元素運輸至腦部，為重要酶類(lèi)提供原料。研究人員發(fā)現，含鐵大分子能借助轉鐵蛋白受體穿透血腦屏障?；谶@一機制，通過(guò)蛋白質(zhì)工程技術(shù)，各類(lèi)生物制劑都能搭載特制“快遞專(zhuān)員”穿越血腦屏障。

這些智能遞送系統可根據不同疾病特點(diǎn)和藥物特性，實(shí)現精準投送。目前已有多個(gè)項目進(jìn)入臨床階段，為各類(lèi)腦部疾病治療帶來(lái)新希望。

亨特綜合征患者成為首批受益群體。2021年，日本JCR制藥研發(fā)的酶替代療法率先獲批，成為全球首款（目前仍是唯一）基于該技術(shù)的上市藥物。

今年4月公布的阿爾茨海默病治療數據顯示，羅氏開(kāi)發(fā)的trontinemab抗體在部分受試者中，搭載遞送系統的抗體清除淀粉樣蛋白效率提升了3倍，用藥劑量?jì)H需常規療法的五分之一，且顯著(zhù)降低了腦水腫風(fēng)險。

科學(xué)家還在改造乳腺癌藥物曲妥珠單抗的遞送系統，讓這類(lèi)抗體能夠直抵常規療法難以觸及的腦部微轉移病灶，讓晚期患者重燃生命之光。

搭載“貨物”日益豐富

隨著(zhù)遞送技術(shù)不斷精進(jìn)，可搭載的“貨物”也日益豐富。以寡核苷酸為例，這類(lèi)能調控基因表達的RNA或DNA短鏈，經(jīng)特殊設計后可精準抑制致病蛋白。研究顯示：通過(guò)轉鐵蛋白受體遞送的寡核苷酸，覆蓋了實(shí)驗動(dòng)物腦部廣大區域，顯著(zhù)降低了目標蛋白水平。

對于基因編輯等更復雜的治療手段，科學(xué)家另辟蹊徑。美國博德研究所本·德弗曼團隊巧妙改造了腺病毒外殼，使其能借助轉鐵蛋白受體進(jìn)入大腦。小鼠實(shí)驗證實(shí)，這種工程病毒可將功能基因導入腦細胞。盡管單次治療即可見(jiàn)效，但要將這項技術(shù)轉化為臨床療法，仍面臨巨大挑戰。

與此同時(shí)，英國牛津大學(xué)RNA專(zhuān)家馬修·伍德團隊獨樹(shù)一幟，將目光投向天然存在的“納米郵包”——外泌體。這些細胞分泌的微小囊泡，經(jīng)改造后可高效攜帶CRISPR－Cas9等基因編輯工具。

目前，這些突破性的腦部遞送技術(shù)研發(fā)正進(jìn)入快車(chē)道，未來(lái)有望改寫(xiě)醫療格局，為更多患者帶來(lái)新的希望曙光。